Vydáte-li se v Toskánsku z Arezza přes Anghiari, přijedete po 40 kilometrech do Sansepolcra, které prý údajně založili dva poutníci ze Svaté země, kteří dostali od Boha příkaz vystavět na tomto místě malou kapli. Tak také učinili a do kaple umístili relikvie donesené z Jeruzaléma. Dnešní název Sansepolcro vznikl z někdejšího Santo Sepolcro (Svatý hrob).
Hlavními atrakcemi městečka jsou díla Piera della Francescy, vystavena v Museo Civico s Pinacotecou Comunale: freska „Zmrtvýchvstání“ z roku 1463 a polyptych „Milosrdenství“ z roku 1452.
Zajímavé je taktéž Aboca Museum, kde jsou vystaveny ukázky z historie lékárnictví a bylinkářství.
V centru města najdete řadu renesančních a barokních budov.
Impozantní stavbou je městská katedrála založená v 11. století. V jejím interiéru je ukryt dřevěný kříž „Volto Santo“ pocházející z karolinského období.
Vedle katedrály stojí Mannerist Palazzo Laudi a nedaleko kostel San Lorenzo s překrásnými malbami Rosse Fiorentina.
Centrum města tvoří náměstí Torre di Berta, kde se pravidelně v září konají slavnosti Palio della Balestra se soutěžemi ve střelbě z kuší. Závodníci mají oblečené kostýmy inspirované malbami Piera della Francesca.
Jednou za dva roky se ve městě koná jedinečná výstava krajek z celé Itálie i ze zahraničí.